二甲双胍与恩替卡韦联合治疗NAs经治HBeAg阴性慢性乙型肝炎研究项目

全球有2.4亿慢性乙肝携带者，每年由于乙肝相关肝硬化和肝癌致死68.6万例。目前用于慢性乙肝的治疗的药物主要是干扰素和核苷酸类药物。核苷酸类药物虽然能有效抑制病毒复制，但需长期服药，停药后多出现复发和反弹；干扰素虽然为有限疗程治疗，但HBV抑制率、HBeAg转换率不高。研发有限疗程并具有较高疗效的新疗法，成为慢性乙肝治疗尚未满足的临床需求。

盐酸二甲双胍（metformin hydrochloride）是临床上广泛使用的一种双胍类降血糖药，价格便宜，安全性好，副作用较少。此外，盐酸二甲双胍兼具理想的减肥效果，降低恶性肿瘤的发生率。近年来的研究表明盐酸二甲双胍还具有潜在的抗微生物作用，比如乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、结核分支杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等。体外研究已经证实，盐酸二甲双胍对HBV DNA复制和蛋白表达具有抑制作用，而且这种抑制作用呈现出较好的量效关系，另外，盐酸二甲双胍与核苷类药物恩替卡韦（entecavir，ETV）联用，对HBV DNA复制、乙肝e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）及乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）表达具有协同抑制作用。

盐酸二甲双胍在体外细胞实验中对HBV DNA复制、HBeAg及HBsAg表达具有独立及协同抑制作用，但是盐酸二甲双胍在体内是否具有相似的作用，国内外还没有人报道。然而，体外实验效果很好的药物，到了体内未必有效，因为人体是一个复杂的系统，不像体外环境那么容易控制，药物进入人体后能否顺利到达靶点，到达靶点后发挥的功能会不会被各种调节机制所抵消，这都是未知数。为明确盐酸二甲双胍在体内是否还能发挥对HBsAg表达的抑制作用，开展本临床试验。

项目研究内容包括：评估二甲双胍联合恩替卡韦治疗核苷类似物经治的HBeAg阴性慢性乙型肝炎的安全性；评估二甲双胍联合恩替卡韦治疗核苷类似物经治的HBeAg阴性慢性乙型肝炎的疗效。

本成果文章于2022年8月在Annals of Hepatology杂志发表